34 / 210
XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
34
da en pacientes con síndrome coronario agudo la terapia dual con
preferencia bien de ticagrelor o de prasugrel (frente a clopido-
grel) junto a la aspirina
11
. ¿Cuánto tiempo se mantendrán estas
recomendaciones? En los últimos años, el cóctel farmacológico
para pacientes con síndromes coronarios agudos está sufriendo un
cambio continuo. Los ensayos han mostrado que la adición de un
tercer agente a la aspirina y a un inhibidor de P2Y12 reduce los
eventos cardiovasculares, pero pagando el precio del sangrado.
Cada vez se cuestiona más si la aspirina seguirá formando parte
de este cóctel farmacológico, y bien puede suceder que la com-
binación óptima, al menos para algunos pacientes, requeriera de
la adición de un nuevo agente antitrombótico, como pueden ser
los inhibidores directos de trombina bajo la premisa de omitir un
agente antiplaquetario como la aspirina.
Adicionalmente a su implicación en la aterogénesis, las pla-
quetas se encuentran en una interfase que une la trombosis, la in-
flamación y el cáncer. Hace más de 45 años se estableció que los
ratones trombopénicos están protegidos contra las metástasis
12
.
Desde entonces, hay datos extensos que apoyan la relevancia de
las plaquetas en la progresión del cáncer. Aunque las propieda-
des antimetastásicas de la aspirina se describieron por vez pri-
mera en 1972 basándose em modelos animales experimentales
13
,
ha sido el estudio retrospectivo de amplias series de sujetos que
recibieron aspirina para valorar su beneficio cardiovascular los
que apoyan los efectos antitumorales de este agente
14-17
. En los
últimos 5 años este asunto ha despertado un gran interés y en la
actualidad existe un desconocimiento acerca de cuánto del efecto
anticancerígeno de la aspirina depende de las plaquetas y cuán-
to de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 en otras células (como
las endoteliales o las tumorales). A pesar de los datos tan positi-
vos tanto preclínicos como en los ensayos clínicos, la estrategia
terapéutica de los fármacos antiplaquetarios no ha recibido una
atención significativa por parte de la comunidad de biólogos que
estudian el cáncer. Esto puede ser debido al hecho de que los fár-
macos antiplaquetarios no son citotóxicos, y por ello ignorados
por la oncología, o también reflejar la falta de comunicación y co-
laboración entre las áreas de la biología plaquetaria y del cáncer.
Terapia celular que emplea megacariocitos
y plaquetas procedentes de células
stem
En la última década se ha producido una expansión de la posi-
ble utilidad de plaquetas derivadas de células
stem
pluripotentes o
generadas mediante reprogramación. En el momento actual, aun-
que quedan importantes aspectos que hay que abordar, existen tres
áreas donde este tipo de células pueden en un futuro suponer una
alternativa segura a los tratamientos existentes y que están siendo
estudiados extensivamente: la terapia celular para la corrección de
patologías concretas relacionadas con las plaquetas, como vehículo
para aportar péptidos que contribuyan a la mejora de diversas en-
fermedades, y en la producción de plaquetas
in vitro.
Terapia celular para corrección de trombopatías
Recientemente se ha comunicado la corrección del defecto
genético en dos alteraciones congénitas de las plaquetas (trom-
bastenia de Glanzmann y trombopenia amegacariocítica congé-
nita –TAMC–). En el primer caso, se emplearon células mononu-
cleadas de sangre periférica de dos pacientes con trombastenia de
Glanzmann que se reprogramaron para crear células
stem
pluripo-
tenciales inducidas (iPSCs) que posteriormente se sometieron a
terapia génica
18
para generar plaquetas con un fenotipo no Glanz-
mann. En el segundo caso, el “delivery” retroviral en fibroblastos
de un paciente con TAMC de
C-mpl
normal fue capaz de restaurar
la capacidad de diferenciación megacariocítica de estas células
19
.
Nuestro grupo también ha colaborado en la generación de iPSCs
de un paciente con síndrome de Bernard-Soulier, lo que puede
facilitar también estrategias de corrección genética en esta patolo-
gía
20
. No obstante, parece que aunque prometedor, en el momento
actual desconocemos si estás técnicas podrán ser aplicadas en la
clínica con éxito a pacientes con patología plaquetaria congénita.
Plaquetas como vehículo para aportar péptidos
que contribuyan a la terapia de enfermedades
Se han creado “plaquetas de diseño” procedentes de megaca-
riocitos generados
ex vivo
a través de la traducción de lentivirus que
son capaces de sobreexpresar factores circulantes que quedan al-
macenados en los gránulos, para ser liberados en las zonas de daño
vascular. Esto se ha llevado a cabo con éxito en modelos animales
tanto en el campo de la hemofilia B como A
21,22
. Aunque en am-
bos casos se necesitó una inmunosupresión de los receptores, estos
artículos proporcionan la prueba de concepto de la posibilidad de
transferencia de factores de coagulación a través de plaquetas.
Igualmente, en la enfermedad de Hurler, la traducción por
lentivirus de la enzima deficitaria (
a
-L-iduronidasa) en progeni-
tores hematopoyéticos de ratones y su infusión, mostró que las
plaquetas circulantes presentaban altos títulos de la enzima acti-
va, reduciendo así la acumulación en hígado y bazo de glicosami-
noglicanos
23
. Este estudio confirmó la posibilidad de liberación
por parte de las plaquetas de péptidos que pueden resultar en te-
rapias dirigidas a órganos donde se lleva a cabo la destrucción de
plaquetas senescentes.
Producción de plaquetas
in vitro
En el momento actual, los concentrados de plaquetas proce-
dentes de donantes presentan los inconvenientes de su escasez,
corta vida media y riesgo potencial de transmisión de enferme-
dades. La diferenciación
in vitro
de iPSCs representa una fuente
potencial de megacariocitos y plaquetas con fines transfusionales.
En principio debería ser posible la producción ilimitada de este
componente celular a través de esta tecnología. Sin embargo, aun-
que se están llevando a cabo estudios clínicos, existe la limitación
principal de que la generación de megacariocitos y de su progenie
a partir de células pluripotentes es ineficaz, ya que cada megaca-
riocito es capaz de producir de 3-10 plaquetas
in vitro
, mientras
que los endógenos liberan entre 2.000 y 10.000. Para la produc-
ción de 10
11
plaquetas (una unidad de donantes) se precisan unos
25-50 litros de medio de cultivo, lo que hace que esta aproxima-
ción siga siendo prohibitivamente cara comparada con el empleo
de plaquetas derivadas de donantes convencionales, aunque en los
próximos años podrían desarrollarse estrategias de diferenciación
novedosas que facilitaran la producción de este tipo de células.