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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

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da en pacientes con síndrome coronario agudo la terapia dual con

preferencia bien de ticagrelor o de prasugrel (frente a clopido-

grel) junto a la aspirina

11

. ¿Cuánto tiempo se mantendrán estas

recomendaciones? En los últimos años, el cóctel farmacológico

para pacientes con síndromes coronarios agudos está sufriendo un

cambio continuo. Los ensayos han mostrado que la adición de un

tercer agente a la aspirina y a un inhibidor de P2Y12 reduce los

eventos cardiovasculares, pero pagando el precio del sangrado.

Cada vez se cuestiona más si la aspirina seguirá formando parte

de este cóctel farmacológico, y bien puede suceder que la com-

binación óptima, al menos para algunos pacientes, requeriera de

la adición de un nuevo agente antitrombótico, como pueden ser

los inhibidores directos de trombina bajo la premisa de omitir un

agente antiplaquetario como la aspirina.

Adicionalmente a su implicación en la aterogénesis, las pla-

quetas se encuentran en una interfase que une la trombosis, la in-

flamación y el cáncer. Hace más de 45 años se estableció que los

ratones trombopénicos están protegidos contra las metástasis

12

.

Desde entonces, hay datos extensos que apoyan la relevancia de

las plaquetas en la progresión del cáncer. Aunque las propieda-

des antimetastásicas de la aspirina se describieron por vez pri-

mera en 1972 basándose em modelos animales experimentales

13

,

ha sido el estudio retrospectivo de amplias series de sujetos que

recibieron aspirina para valorar su beneficio cardiovascular los

que apoyan los efectos antitumorales de este agente

14-17

. En los

últimos 5 años este asunto ha despertado un gran interés y en la

actualidad existe un desconocimiento acerca de cuánto del efecto

anticancerígeno de la aspirina depende de las plaquetas y cuán-

to de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 en otras células (como

las endoteliales o las tumorales). A pesar de los datos tan positi-

vos tanto preclínicos como en los ensayos clínicos, la estrategia

terapéutica de los fármacos antiplaquetarios no ha recibido una

atención significativa por parte de la comunidad de biólogos que

estudian el cáncer. Esto puede ser debido al hecho de que los fár-

macos antiplaquetarios no son citotóxicos, y por ello ignorados

por la oncología, o también reflejar la falta de comunicación y co-

laboración entre las áreas de la biología plaquetaria y del cáncer.

Terapia celular que emplea megacariocitos

y plaquetas procedentes de células

stem

En la última década se ha producido una expansión de la posi-

ble utilidad de plaquetas derivadas de células

stem

pluripotentes o

generadas mediante reprogramación. En el momento actual, aun-

que quedan importantes aspectos que hay que abordar, existen tres

áreas donde este tipo de células pueden en un futuro suponer una

alternativa segura a los tratamientos existentes y que están siendo

estudiados extensivamente: la terapia celular para la corrección de

patologías concretas relacionadas con las plaquetas, como vehículo

para aportar péptidos que contribuyan a la mejora de diversas en-

fermedades, y en la producción de plaquetas

in vitro.

Terapia celular para corrección de trombopatías

Recientemente se ha comunicado la corrección del defecto

genético en dos alteraciones congénitas de las plaquetas (trom-

bastenia de Glanzmann y trombopenia amegacariocítica congé-

nita –TAMC–). En el primer caso, se emplearon células mononu-

cleadas de sangre periférica de dos pacientes con trombastenia de

Glanzmann que se reprogramaron para crear células

stem

pluripo-

tenciales inducidas (iPSCs) que posteriormente se sometieron a

terapia génica

18

para generar plaquetas con un fenotipo no Glanz-

mann. En el segundo caso, el “delivery” retroviral en fibroblastos

de un paciente con TAMC de

C-mpl

normal fue capaz de restaurar

la capacidad de diferenciación megacariocítica de estas células

19

.

Nuestro grupo también ha colaborado en la generación de iPSCs

de un paciente con síndrome de Bernard-Soulier, lo que puede

facilitar también estrategias de corrección genética en esta patolo-

gía

20

. No obstante, parece que aunque prometedor, en el momento

actual desconocemos si estás técnicas podrán ser aplicadas en la

clínica con éxito a pacientes con patología plaquetaria congénita.

Plaquetas como vehículo para aportar péptidos

que contribuyan a la terapia de enfermedades

Se han creado “plaquetas de diseño” procedentes de megaca-

riocitos generados

ex vivo

a través de la traducción de lentivirus que

son capaces de sobreexpresar factores circulantes que quedan al-

macenados en los gránulos, para ser liberados en las zonas de daño

vascular. Esto se ha llevado a cabo con éxito en modelos animales

tanto en el campo de la hemofilia B como A

21,22

. Aunque en am-

bos casos se necesitó una inmunosupresión de los receptores, estos

artículos proporcionan la prueba de concepto de la posibilidad de

transferencia de factores de coagulación a través de plaquetas.

Igualmente, en la enfermedad de Hurler, la traducción por

lentivirus de la enzima deficitaria (

a

-L-iduronidasa) en progeni-

tores hematopoyéticos de ratones y su infusión, mostró que las

plaquetas circulantes presentaban altos títulos de la enzima acti-

va, reduciendo así la acumulación en hígado y bazo de glicosami-

noglicanos

23

. Este estudio confirmó la posibilidad de liberación

por parte de las plaquetas de péptidos que pueden resultar en te-

rapias dirigidas a órganos donde se lleva a cabo la destrucción de

plaquetas senescentes.

Producción de plaquetas

in vitro

En el momento actual, los concentrados de plaquetas proce-

dentes de donantes presentan los inconvenientes de su escasez,

corta vida media y riesgo potencial de transmisión de enferme-

dades. La diferenciación

in vitro

de iPSCs representa una fuente

potencial de megacariocitos y plaquetas con fines transfusionales.

En principio debería ser posible la producción ilimitada de este

componente celular a través de esta tecnología. Sin embargo, aun-

que se están llevando a cabo estudios clínicos, existe la limitación

principal de que la generación de megacariocitos y de su progenie

a partir de células pluripotentes es ineficaz, ya que cada megaca-

riocito es capaz de producir de 3-10 plaquetas

in vitro

, mientras

que los endógenos liberan entre 2.000 y 10.000. Para la produc-

ción de 10

11

plaquetas (una unidad de donantes) se precisan unos

25-50 litros de medio de cultivo, lo que hace que esta aproxima-

ción siga siendo prohibitivamente cara comparada con el empleo

de plaquetas derivadas de donantes convencionales, aunque en los

próximos años podrían desarrollarse estrategias de diferenciación

novedosas que facilitaran la producción de este tipo de células.