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Ponencias
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utilidad para la valoración del componente sinovial, el cartílago
y el hueso, pero, dado que es una técnica larga, de coste elevada y
de difícil utilización en niños, los esfuerzos se han dirigido a la
utilización de nuevos ecógrafos de alta resolución, los cuales per-
miten una valoración de las articulaciones diana (codos, rodillas
y tobillos) en un corto periodo de tiempo; no obstante, todavía
no se dispone de una puntuación validada que permita efectuar
un seguimiento adecuado. Un modelo estandarizado combina la
actividad de la enfermedad con el daño articular y promete ser
de gran utilidad para la valoración de la eficacia de la profilaxis
en niños
6
.
A pesar de la larga experiencia en el tratamiento profiláctico
primario (inicio en niños de corta edad sin daño articular), existen
diferentes enfoques para determinar cuándo iniciarla, con qué do-
sis e intervalo de tiempo y cuándo modificarla o suprimirla. Aun-
que, en general, los diferentes regímenes de profilaxis reducen la
frecuencia y la gravedad de las hemorragias, el óptimo aún no se
ha podido establecer. Con los tratamientos actuales, la referencia
para considerar su efectividad con la consiguiente disminución
del riesgo hemorrágico se asocia a los denominados niveles va-
lle de tratamiento (niveles de factor superiores al 1% antes de
la administración de la siguiente dosis). El desarrollo de nuevos
factores con una semivida plasmática más prolongada, a partir de
modificaciones químicas como la pegilación, la polisialización o
la combinación con proteínas de fusión (albúmina o el fragmento
Fc de la inmunoglobulina G), permite incrementar estos niveles
o disminuir los intervalos de administración. El conocimiento del
perfil farmacocinético de cada paciente es fundamental para va-
lorar la mejor opción de profilaxis dado el elevado coste de este
tratamiento.
Los conocimientos sobre el desarrollo de la artropatía hemo-
fílica aún son incompletos. Las características de esta artropatía
se asemejan a la artritis reumatoide, por el componente sinovial, y
a la artrosis, por su componente degenerativo. Aunque en la artri-
tis reumatoide se han descrito biomarcadores que evidencian sig-
nos de actividad sinovial, hasta la actualidad no se dispone de nin-
guno de ellos que sea útil; en algunos pacientes se han detectado
niveles elevados del factor de crecimiento endotelial vascular, un
mediador proangiogénico
7
. En caso de artropatía evolucionada, el
tratamiento ortopédico adecuado es la implantación de una pró-
tesis total; la de rodilla es la más indicada, tanto en pacientes con
inhibidor como en pacientes sin él. En estos casos, la profilaxis
tromboembólica es controvertida. Se recomiendan las medidas de
profilaxis mecánicas y se consideraran las farmacológicas siem-
pre que coexistan otros factores protrombóticos como obesidad,
cáncer, insuficiencia venosa o la asociación con otro defecto de
hemostasia protrombótico (factor V Leiden)
8
.
El primer gen clonado de un factor de la coagulación fue el
del IX en el año 1982. Actualmente existen bases de datos con la
lista de mutaciones asociadas a esta deficiencia; se conocen más
de 2.000 mutaciones diferentes en todos los exones y en las regio-
nes intrónicas flanqueantes de estos genes. Solo una mutación es
altamente recurrente en la hemofilia A, la inversión del intrón 22,
presente en el 45% de los casos graves
9
. En su inicio, los estudios
genéticos en hemofilia iban dirigidos a la identificación de las
posibles portadoras con la finalidad de poder ofrecerles consejo
genético. En la actualidad estos estudios van dirigidos especial-
mente al análisis del riesgo de desarrollo de inhibidor en todos
los grados de hemofilia y a las discrepancias de niveles de factor
VIII según la técnica utilizada (método coagulativo en un tiempo
o cromogénico)
10
. El conocimiento de que algunas mutaciones
en pacientes con hemofilia A leve pueden tener una incidencia
de inhibidor similar a la hemofilia grave es muy relevante en la
práctica clínica porque permite identificarlos. Se han descrito 19
mutaciones
missense
de riesgo y ello enfatiza la necesidad del
estudio molecular en todos los tipos de hemofilia
11
.
En los últimos años también se han identificado defectos en
pacientes con mutación negativa como son las grandes duplica-
ciones, las cuales no se detectan con la secuenciación individual
de los exones o las mutaciones en regiones intrónicas profundas
que causan errores de
splicing
12
.
La introducción de nuevas pla-
taformas de secuenciación masiva, que facilitan el estudio de los
diferentes genes de los factores plasmáticos, ofrecerá una mayor
información de las relaciones entre el genotipo y el fenotipo y de
las asociaciones de desarrollo de inhibidor en relación al genotipo
HLA.
El desarrollo de un inhibidor en alrededor del 30% de los pa-
cientes con hemofilia A grave es una grave complicación en la
que influyen distintos factores genéticos: mutación del gen
F8
(mayor riesgo en grandes deleciones y mutaciones interruptoras
denominadas
nonsense),
antecedentes familiares de inhibidor,
raza y determinados polimorfismos de los genes inmunoregula-
dores (sistema HLA de clase II, interleucinas y TNF-alfa). Estos
factores implican un riesgo
a priori
para el desarrollo de inhibi-
dor, pero no son susceptibles de ninguna modificación, por lo que
los factores no genéticos han cobrado su importancia en los dife-
rentes estudios, puesto que son modificables; entre ellos destacan
los relacionados con el tratamiento (tipo de producto y modalidad
de administración) y son el principal motivo de debate
13.
El pri-
mer estudio internacional aleatorizado (SIPPET), llevado a cabo
en pacientes no tratados o mínimamente tratados, del que se han
podido analizar 251 de los 303 pacientes incluidos, ha reporta-
do una incidencia de inhibidor del 26,8% (intervalo de confianza
del 95%: 18,4-35,2) con los productos plasmáticos que contienen
FVIII y FvW y del 44,5% (34,7-54,3) con diferentes productos
recombinantes
14
.
Los avances de la biología molecular también han aportado
un gran beneficio al estudio prenatal. La presencia de pequeñas
cantidades de ADN fetal en la sangre de la gestante ha permitido
determinar el sexo del feto e identificar la mutación sin necesi-
dad de obtener ADN fetal mediante una amniocentesis. Aunque
esta técnica tiene aún sus limitaciones, es de esperar que pueda
aplicarse en un futuro cercano de manera más generalizada, evi-
tando los riegos derivados de los métodos invasivos. En los últi-
mos años, la fecundación
in vitro
con selección previa del sexo
ha permitido implantar embriones femeninos, pero actualmente
también es posible implantar embriones masculinos o femeninos
sin la mutación causante de la enfermedad
15
. A pesar del consejo
genético, la incidencia de la hemofilia se mantiene a expensas de
las apariciones esporádicas, las cuales representan más del 50%
los casos.
El aumento de la esperanza de vida de los pacientes hemo-
fílicos comporta el desarrollo de otras enfermedades propias
de edades más avanzadas como la hipertensión, la diabetes y