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Ponencias
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Introducción
En la última mitad del siglo XX se han producido numerosos
cambios en el abordaje terapéutico de los pacientes con hemofi-
lia, lo cual ha conducido a una importante mejora de su estado
articular y de su esperanza de vida. Uno de esos avances ha sido
la instauración de regímenes de profilaxis en los pacientes con
hemofilia grave, tratamiento actualmente recomendado por todos
los comités científicos
1,2
. Varios estudios prospectivos han demos-
trado que la profilaxis reduce el número de hemartros y mejora
el estado articular, lo que favorece la integración de los pacientes
en el trabajo, los deportes y las actividades de ocio, y mejora así
su calidad de vida
3,4
.
Para llevar a cabo la profilaxis, disponemos de concentrados
plasmáticos y recombinantes, ambos eficaces y seguros, pero
con una vida media (t
1/2
) de 8-12 horas en el caso del factor VIII
(FVIII) y de 18-24 horas en el del factor IX (FIX). Esto obliga a
múltiples infusiones intravenosas (de 156 a 209 al año en hemo-
filia A y alrededor de 104 en hemofilia B), lo cual constituye una
importante barrera para el cumplimiento del tratamiento.
Otro inconveniente de los concentrados actuales es que hasta
un 30% de los pacientes con hemofilia A grave desarrollan inhi-
bidor, lo cual complica el manejo, empeora la calidad de vida y
aumenta la morbimortalidad y el coste.
Para solventar estos problemas se han desarrollado en los últi-
mos años nuevos concentrados con un perfil farmacocinético dife-
rente, cuyo objetivo principal es aumentar la t
1/2
del factor adminis-
trando y reducir así el número de infusiones. Dichos concentrados
se denominan de manera genérica “concentrados de vida media
larga” (EHL, del inglés
Extend Half Life)
. Por otro lado, se han
diseñado nuevas moléculas que utilizan vías alternativas para gene-
rar trombina. Estas moléculas son útiles en pacientes con inhibidor
o sin él, tienen una t
1/2
más prolongada, son de administración sub-
cutánea y parecen menos inmunógenas. Todos estos atributos las
hacen muy atractivas para su utilización, aunque aún se encuentran
en fases más iniciales de desarrollo clínico que los EHL
5
.
Alternativas disponibles
Concentrados de vida media larga (EHL)
Los mecanismos utilizados para aumentar la t
½
de los con-
centrados han sido la unión a la Fc de la IgG1 o a la albúmina,
o la adicción de moléculas de polietilenglicol (PEG)
6
. Los resul-
tados de los ensayos clínicos realizados con estos concentrados
en pacientes previamente tratados (PTP) indican que se puede
prolongar la t
1/2
de 3 a 5 veces en el caso del FIX y de 1,4 a 1,5
veces en el caso del FVIII. En este último caso, parece ser que la
menor prolongación de la t
1/2
es debida a que precisa del factor Von
Willebrand (FvW) para su estabilización y transporte, por lo que
únicamente se ha logrado aumentar la t
1/2
lo que dura este último,
aproximadamente 18 horas
7,8
(Tabla 1)
.
Actualmente, la Food and Drug Administration (FDA) ha
aprobado dos EHL del FVIII (Eloctate
®
y Adynovate
®
) y uno del
FIX (Alprolix
®
), mientras que la European Medicines Agency
(EMA) solamente ha aprobado uno del FVIII (Elocta
®
).
Muchas cuestiones quedan por resolver, como las que se expo-
nen a continuación, cuando estos fármacos estén disponibles para
su utilización en la práctica clínica habitual.
¿Cuál de todos ellos será el más adecuado?
Aunque la farmacocinética (PK) de los diferentes EHL del
FVIII es muy semejante, la molécula en sí es muy diferente (algu-
nos tienen la molécula completa, otros presentan depleción del
dominio B y otros tienen el dominio B truncado). Además, la línea
celular utilizada para su producción también es diferente (células
de ovario o renales de hámster chino, línea celular humana). Final-
mente, el mecanismo utilizado para prolongar la t
1/2
, tanto para el
FVIII como para el FIX, varía dependiendo de las moléculas que
se añadan, lo cual puede condicionar la elección de uno u otro en
función de los eventuales efectos adversos que pudieran ocasionar
a largo plazo dichas moléculas.
¿Reducirán los EHL la tasa anual de sangrados (ABR,
del inglés
Annual Bleeding Rate
)?
En los estudios pivotales del FVIIIFc realizados en PTP
adultos y adolescentes, la ABR del grupo que recibía profilaxis
personalizada dos días a la semana fue de 1,6, y de 0,66 en el
estudio de extensión. Esto mismo ocurrió en el estudio pivotal del
rFVIII-rurioctacog alfa pegilado (BAX 855), donde la ABR fue
de 1,9. En el momento actual no podemos afirmar que los EHL
reducen la ABR, pues no existen ensayos comparativos entre estos
y los concentrados convencionales. Además, los datos disponibles
de ABR en estos últimos están referidos a medias en vez de a
medianas y los estudios se realizaron con regímenes de profilaxis
menos intensivos que los actuales
9-12
. No obstante, en el estudio
publicado por Konkle en PTP tratados con BAX 855 se mostraba
que los pacientes en los que la t
1/2
del factor infundido era menor
tenían una mayor ABR
11
. Por este motivo, podríamos inferir que
la mayor t
1/2
que tienen los EHL podría proteger en mayor medida
de los sangrados, siempre y cuando la frecuencia de infusión sea
la adecuada, pues el paciente mantendría niveles valle más altos.
Papel de los factores de vida media prolongada y nuevas moléculas en el tratamiento
de la hemofilia
M. T. Álvarez Román, M. Martín Salces, I. Rivas Pollmar, V. Jiménez Yuste
Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid