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Ponencias
57
•
Concentración máxima plasmática (del inglés,
maximun
plasma concentration,
C
max
) o pico de factor: hace referencia
a la concentración máxima que alcanza un fármaco.
•
Recuperación
in vivo
(de inglés,
in vivo recovery,
IVR): es la
relación entre la concentración máxima espera y la obtenida
de un producto.
•
Nivel valle de factor: factor residual de un paciente en un
momento concreto tras la administración del factor, normal-
mente antes de la siguiente dosis de profilaxis.
•
Aclaramiento (del inglés
clearance,
CL): caracteriza la velo-
cidad a la que se elimina un fármaco.
•
Volumen de distribución (del inglés,
volumen of distribution,
V
d(ss)
): es el volumen aparente en el que un fármaco se diluye
en el organismo.
•
Tiempo medio de circulación (del inglés,
mean residence
time,
MRT): describe el tiempo medio de circulación de las
moléculas de un fármaco desde que llega al organismo hasta
que todo él es eliminado.
•
Vida media (
terminal half-life,
t
1/2
): es el tiempo que tarde
en reducirse en un 50% la concentración de un fármaco en
el organismo.
En la
Tabla 2
se recogen los valores medios de los parámetros
descritos para los factores VIII y IX en el mercado.
Para realizar una farmacocinética las recomendaciones son
las siguientes
10,11
:
•
Se recomienda un periodo de lavado de 72 horas para el
factor VIII y 96 horas para el FIX.
•
Se recomienda administrar un bolo de 50-75 UI/kg en caso
de FIX y 25-50 UI/kg en caso de FVIII, idealmente en bolo
intravenoso lento de 5 minutos. El cálculo debe hacerse
usando la potencia real de los viales administrados y no la
nominal.
•
Deben realizarse determinaciones a lo largo de entre 2 y 2,5
vidas medias (FIX, 15 a 30 horas; FVIII, 11 a 17 horas). Se
recomienda extraer muestras preinfusión e inmediatamente
después (5-15 minutos aproximadamente) para realizar el
IVR, luego a las 0,5, 1, 3, 6, 9, 24, 28, 32 y 48 horas de la
infusión. Dada la dificultad de realizar tantas extracciones en
los niños y algunos adultos, las determinaciones mínimas son
cinco: preinfusión, a los 30 minutos, entre las 6 y 9 horas, 24
y 48 horas. En todos los casos, para la PK de un sujeto con
hemofilia B se ampliará una determinación a las 72 horas.
•
Resulta básico conocer la hora exacta (hora y minutos) de
administraciones de factor y extracciones de las muestras.
•
La técnica de determinación de los niveles de factor plas-
mático puede introducir gran variabilidad. No obstante,
tanto la determinación coagulométrica como la cromogé-
nica en el caso de FVIII están aceptadas, siempre y cuan-
do se utilice un calibrador acorde a las recomendaciones
de la Organización Mundial de la Salud y la Internatio-
nal Society of Thrombosis and haemostasis (ISTH). Se
debe intentar procesar todas las muestras de un mismo
individuo al mismo tiempo para recudir la variabilidad
intralaboratorio.
Existen básicamente dos modelos matemáticos para la valo-
ración de los parámetros farmacocinéticos: modelos compar-
timentales y no compartimentales
9,10
. La ISTH y la European
Medicines Agency (EMA) se han decantado por el modelo no
compartimental
10
. La justificación es que, pese a la facilidad de los
cálculos para el modelo compartimental y la multitud de software
desarrollados
9,10
, existe gran variabilidad en función del esquema
de extracción utilizado. Además, sabemos que la cinética de los
factores y especialmente del FVIII es compleja y dependiente de
otras moléculas como el factor von Willëbrand, los receptores
de lipoproteínas o los receptores de asialoglicoproteinas, lo que
ha motivado el diseño de modelos multicompartimentales actual-
mente en desarrollo.
Los modelos de farmacocinética bayesianos están en auge
12
.
Estos modelos realizan estudios de PK clásica, compartimentales
o no, sobre un número suficiente de individuos. De acuerdo con
dichos resultados desarrolla un modelo poblacional de PK de fac-
tor concreto. En un segundo tiempo, usando un número de deter-
minaciones limitado del paciente, se pueden inferir los parámetros
farmacocinéticos de un producto determinado
13
. Son muy prácticos
y acercan la PK a la práctica clínica, reduciendo el número de
extracciones al paciente. No obstante, no debemos perder de vista
que se recomienda un mínimo de tres determinaciones (4, 24 y
48 horas) para el FVIII y que, aunque un solo punto puede dar
información, el error en los cálculos de PK en tal caso puede ser
de 17-26% si no se extraen los recomendados
14
.
Las indicaciones generales para la realización de un estudio
de farmacocinética son
9
:
•
Optimización de los esquemas de profilaxis: permite ajus-
tar el esquema de profilaxis a los valores valle deseados y
conocer la evolución de los niveles de factor en el sujeto
en profilaxis para ajustar la actividad física de acuerdo a
ellos
7,8,9
. Algunos estudios describen un ahorro en el consu-
mo de factor tras el ajuste por PK
15,16
.
Tabla 2.
Resultados de parámetros farmacocinéticos básicos con los factores VIII y IX en el mercado
9
Parámetro
Unidades
rFVIII
rFVIII dominio B deleccionado
pdFVIII
rFIX
pdFIX
Concentración máxima
UI/dl
172
120
102-120
39
62
Aclaramiento
ml/kg/hora
3,1
3,2
2,9-3,9
-
-
Volumen de distribución
ml/kg
62
45
43-70
-
-
Vida media
hora
15-17
11
11-17
17-18
15-18
Recuperación
UI/dl o %
2,4
2,4
2,4-2,5
0,8-0,9
1,1-1,7