101 / 210
Comunicaciones orales
101
articulares (AJBR),
score
de Gilbert, escala de Pettersson, articu-
laciones afectas en MMII detectadas en RMN.
Resultados:
Se han analizado 19 pacientes, con una edad media
32 años (DE 11,3; rango 11-46), y se han realizado 86 monitoriza-
ciones FC (media 4,5 por paciente). En los pacientes de > 15 años los
valores FCmedios (DE) fueron: Cl 0,03 (0,004) dl/h; Vss 0,5 (0,001)
L; t
1/2
14,1 (2,1) h; y T1UI 74,4 (14,4) h. Se categorizó la t
1/2
como
corta (< p 25: 12,3 h), normal (p 25-p 75) y larga (> p 75: 14,4 h), con
edades medias de 19,5; 39,4 y 35,8 años, respectivamente.
La variabilidad intraindividual de la t
1/2
varía muy poco de
una determinación a otra, obteniendo CV medio de 3,6% (rango
0,3-6,6%). Sin embargo, el CV en la t
1/2
media entre pacientes
fue del 14,8%, lo que sugiere una variabilidad interindividual a
pesar del escaso número de casos. Se excluyeron específicamente
los pacientes < 15 años (n = 2), ya que se caracterizan por t
1/2
menores que los adultos.
Cuando comparamos los pacientes según su t
1/2
se detectaron
diferencias significativas en las medias de los
scores
del estado
articular
(Tabla 1)
, pero no en ABR y AJBR. El limitado número
de pacientes solo permite observar diferencias en los pacientes
con t
1/2
corta respecto al resto, pacientes que además tienen eda-
des significativamente menores (p = 0,007). La menor edad de
estos pacientes también justifica el menor daño articular obser-
vado. Tras excluir los dos pacientes < 15 años desaparecieron las
diferencias significativas en los
scores
del estado articular, evi-
denciando que la edad podía ser una variable de confusión.
(1) Coagulopaties Congènites. Banc de Sang i Teixits. Barcelona. (2) Unitat de
Diagnòstic i Teràpia Molecular. Vall d’Hebron Institut de Recerca-Universitat
Autònoma de Barcelona (VHIR-UAB). Barcelona. (3) Unitat d’Hemofília. l’Hospital
Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.
Introducción:
El déficit de factor VII está causado por dife-
rentes tipos de mutaciones en el gen correspondiente (
F7)
. Dado
que presenta una herencia autosómica recesiva son necesarias dos
mutaciones en
trans
o una única mutación en homocigosis, para
que se produzca una disminución significativa de los niveles de
actividad (FVII:C). Por otra parte, se ha reportado resultados con-
trovertidos acerca de la contribución de determinados polimorfis-
mos en
F7
en la modulación de los niveles de FVII:C.
Objetivo:
El objetivo del presente trabajo ha consistido en
llevar a cabo el estudio clínico, fenotípico y genotípico de una co-
horte de 104 individuos, provenientes de 81 familias con al menos
un individuo afecto.
Métodos:
Los pacientes y familiares han sido reclutados en
la Unidad de Hemofilia del Hospital Universitario Vall d’Hebron.
Para la caracterización molecular se ha llevado a cabo el diag-
nóstico directo mediante secuenciación del
F7
empleado metodo-
logías de diseño propio, basadas en la secuenciación tradicional
de Sanger o en
Next Generation Sequencing
(NGS). Tras el fil-
trado bioinformático de los datos obtenidos mediante NGS, los
cambios potencialmente responsables de la coagulopatía han sido
verificados mediante secuenciación de
Sanger
. Asimismo, se ha
incluido en el estudio el genotipado de tres polimorfismos ubica-
dos en el promotor del
F7
(-122T > C, -401G > T y 323insCC-
TATATCCT), la inserción que 37 pb en el intrón 7, y el cambio
R353Q del exón 9. Se han seleccionado estas variantes debido a
los estudios previos publicados que las relacionan con los niveles
de FVII:C, aunque sin resultados concluyentes.
Resultados:
El genotipado de las mutaciones deletéreas ha que-
dado distribuido de la siguiente manera: 5 pacientes con una muta-
ción en homocigosis, 6 con dos mutaciones en
trans
, 44 con una úni-
ca mutación y 49 individuos sin mutación. En cuanto a la naturaleza
de las mismas, se han hallado 49 mutaciones
missense
, 2 deleciones
y 9 errores de
splicing
. El análisis de los resultados, considerando
únicamente las mutaciones potencialmente responsables de la pato-
logía, revela que en muchos casos no existe una correlación estrecha
entre el genotipo obtenido y los niveles de FVII:C. La incorporación
al análisis de los datos correspondientes al estudio de polimorfismos
y la comparación de fenotipos entre miembros pertenecientes a una
misma familia o individuos no emparentados con idéntica mutación,
permite observar una modulación en los niveles de FVII:C en presen-
cia de determinados polimorfismos. Sin embargo, serán necesarios
estudios multivariantes en profundidad para demostrar el valor esta-
dísticamente significativo de estas variaciones.
Conclusiones:
La heterogeneidad de la población estudiada
y las características del
F7
nos permiten concluir que no siempre
es posible justificar los niveles de FVII:C mediante la presencia
de variantes patogénicas. En el mismo sentido, en un elevado
porcentaje de casos no se ha podido identificar la mutación res-
ponsable de los bajos niveles de FVII:C. En estos casos podría
ser fundamental el análisis de otros factores, tales como los poli-
morfismos ya estudiados u otros de entre las múltiples variantes
descritas en el gen.
Tabla 1
Variables
t
1/2
corta t
1/2
normal
t
1/2
larga
P
Gilbert
5,5
22,1
17
0,028
Pettersson
1
25,9
17,6
0,008
RMN
1,2
2,6
2,0
0,042
Conclusiones:
La monitorización farmacocinética ha puesto
de manifiesto la baja variabilidad intraindividual, así como la va-
riabilidad interindividual presente en nuestra población. La edad
afecta en gran medida a la FC, por lo que debe valorarse de forma
integrada con el resto de variables. La estimación bayesiana reali-
zada con MyPKFit
®
permite conocer el perfil FC de cada paciente
y puede ser una herramienta útil para personalizar la posología
ajustándola al grado de actividad física y al patrón de sangrado.
Agradecimientos:
Estudio está financiado por la Baxalta
grant “H15-29403” otorgada para dicho proyecto.
CO-147
Estudio molecular del gen
F7
en una cohorte
de 104 individuos: análisis de la correlación
fenotipo-genotipo
Comes Fernández N. (1,2), Ramírez Orihuela L. (1,2), Corrales
Insa I. (1,2), Castillo Flores N. (1), Altisent Roca C. (3), Parra
López R. (1,2), Vidal Pérez F. (1,2)